🤓 Độ hòa tan là chỉ tiêu quan trọng trong quá trình phát triển công thức thuốc. Dược chất có độ tan trong nước kém dẫn đến tốc độ hòa tan chậm, thuốc được hấp thu không hoàn toàn và sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống.
Trong ngành Dược, cyclodextrin chủ yếu được sử dụng làm tác nhân tạo phức để tăng khả năng hòa tan trong nước của các dược chất kém tan và tăng sinh khả dụng, độ ổn định của thuốc trong một số trường hợp. Trong bài viết này sẽ đề cập đến các ứng dụng của cyclodextrin.
✍ Sự tạo phức xảy ra khi cyclodextrin (CD) được lắc với phân tử, dung dịch chứa dược chất (API). Trong môi trường nước, lõi kỵ nước của CD sẽ liên kết với API kém phân cực. Thường phức hợp được hình thành theo tỉ lệ 1 CD : 1 API nhưng khi phân tử API “mất nhiều thời gian” để tìm thấy vị trí liên kết trong khoang CD thì phức hợp sẽ được tạo thành theo tỉ lệ 2:1 (CD : API) hoặc đôi khi 3:1, 4:1. Và cũng có trường hợp thuốc liên kết với CD theo tỉ lệ 1:2 hoặc 1:3 (CD : API).
✍ Trạng thái cân bằng ban đầu để tạo thành phức rất nhanh chóng (tính bằng phút), trong khi trạng thái cân bằng cuối cùng có thể mất nhiều thời gian hơn để đạt được.
Khi ở bên trong khoang cyclodextrin, API tự do sẽ điều chỉnh cấu trúc để tận dụng tối đa lực Van-der-Waals tồn tại. Sự phân ly trong cơ thể của phức hợp là một quá trình tương đối nhanh, được thúc đẩy bởi sự pha loãng.
📖 Các phương pháp tạo phức
👉 Phương pháp vật lý trộn/ xay (Physical blending/ Milling/ Co-grinding/ Solid phasecomplexation)
Ở quy mô phòng thí nghiệm, phương pháp tạo phức được thực hiện dễ dàng bằng cách nghiền, nghiền mịn CD với API trong cối/ chày. Khi thực hiện nâng cấp cỡ lô, việc tạo phức bằng phương pháp này thường sử dụng máy trộn và tạo hạt trong thời gian khoảng 30 phút. Hiện tại vẫn chưa có cơ chế chính xác cho kỹ thuật tạo phức này. Một số tác giả cho rằng khi hỗn hợp API và CD bị nghiền bằng lực cơ học, các hợp chất sẽ tích tụ năng lượng “bán đoạn nhiệt” (quasi-adiabatic) dẫn đến sự hình thành phức chất CD-API. Quá trình nghiền có thể phá vỡ các tinh thể làm giảm kích thước hạt và tăng diện tích tiếp xúc giữa API với CD. Đây là kỹ thuật đơn giản dễ thực hiện, phổ biến, không cần dung môi và mang lại tính kinh tế cao.
👉 Phương pháp đồng kết tủa (Co-precipitation)
Kỹ thuật này được thực hiện bằng cách khuấy trộn hỗn hợp CD được hòa tan trong nước và hỗn hợp API được hòa tan trong các dung môi hữu cơ phù hợp (ethanol, diethyl ether, benzen…). Tiếp theo, làm lạnh hỗn hợp được khuấy trộn trên, sự kết tinh, kết tủa sẽ xảy ra. Kết tủa thu được bằng cách ly tâm, gạn, lọc và rửa; phần API tự do chưa được liên kết với CD cũng bị rửa trôi theo dịch lọc. Phương pháp này đã được sử dụng để cải thiện độ hòa tan của Gliclazide. Phức hợp gliclazide với beta-cyclodextrin theo tỉ lệ 1.5:1 có thể tạo gliclazide vô định hình, giúp tăng tốc độ hòa tan của gliclazide. Đây cũng là một trong nhưng phương pháp được sử dụng nhiều vì tính đơn giản và hiệu suất cao.
👉 Phương pháp “nhào” (kneading)
Đây cũng là một phương pháp đơn giản, dễ thực hiện. Quy trình bao gồm CD được nghiền trong cối (quy mô thí nghiệm) với một lượng nhỏ nước tinh khiết để thu được hỗn hợp “sền sệt”. Sau đó, API được thêm vào hỗn hợp trên, có thể thêm một lượng nhỏ ethanol. Cuối cùng, dung môi được bay hơi sau quá trình sấy sẽ thu được phức hợp CD-API. Ở quy mô lớn, quy trình được nhào trộn bằng máy đùn hoặc các máy chuyên dụng khác.
👉 Phương pháp đồng bay hơi (Co-Evaporation)
Hai cách cơ bản thực hiện phương pháp này gồm:
🖕 Trộn API + CD (+ các thành hần khác nếu cần) trong nước ⇒ trộn trong vài tiếng. Bay hơi dung môi tại nhiệt độ API ổn định bằng nhiệt nóng, tủ sấy chân không, bình cô quay. Sản phẩm thu được ở dạng kết tinh ít hay nhiều tùy thuộc vào bản chất thành phần và phương pháp sấy.
✌️ Trộn API, CD trong hai dung môi riêng biệt có thể hỗn hòa ⇒ trộn 2 pha lại ⇒ bay hơi chân không ⇒ bột rắn.
👉 Phương pháp phun sấy (Spray Drying /Automization)
Hòa tan hoặc phân tán CD trong nước (tỉ lệ 1:10) ở nhiệt độ phòng, khuấy mạnh ⇒ thêm từ từ API hoặc dung dịch API vào dung dịch/ hỗn dịch CD trên ⇒ phun sấy.
Phương pháp này thường dùng trong công nghiệp.
👉 Phương pháp chiếu xạ bằng lò vi sóng
API + CD + dung môi ⇒ phản ứng 1-2 phút/ lò vi sóng 60°C ⇒ thu tủa ⇒ sấy 48h.
API và CD theo tỷ lệ mol xác định được hòa tan trong hỗn hợp nước và dung môi hữu cơ theo tỷ lệ quy định vào bình cầu đáy tròn. Hỗn hợp được phản ứng trong một thời gian ngắn khoảng 1-2 phút ở 60°C trong lò vi sóng. Sau khi phản ứng kết thúc, thêm một lượng vừa đủ hỗn hợp dung môi vào hỗn hợp phản ứng trên để loại bỏ phần dược chất tự do và CD còn sót lại. Kết tủa thu được được tách bằng giấy lọc Whatman và làm khô trong tủ sấy chân không ở 40°C trong 48 giờ.
👉 Phương sử dụng chất lỏng siêu tới hạn
API + CDs + dung môi thích hợp để hòa tan ⇒ phun vào chất lỏng siêu tới hạn ⇒ thu được phức hợp rắn.
Đây là phương pháp tiên tiến nhất để điều chế phức hợp thuốc chứa CD ở trạng thái rắn, sinh khả dụng, độ hòa tan cao, chi phí đầu tư cao.
👉 Phương pháp đông khô (Freeze Drying)
Hòa tan CD hoặc API trong dung môi thích hợp ⇒ đông khô dung dịch.
👉 Phương pháp đun chảy (Melting)
API + CD + một lượng nước rất nhỏ và hàn kín trong hộp thủy tinh, gia nhiệt đến 75-90°C trong 10-60 phút, thậm chí đến 3 giờ.
Khoa học và công nghệ khác