Chào mừng đến với bữa tiệc, CAR-T

Tác giả: Sebastian Wellford

Ngày 15 tháng Bảy năm 2017 - 10 phút đọc

Hình ảnh một tế bào T khoẻ mạnh từ NIAID.

Một phép điều trị ung thư mới, khác với bất kỳ liệu pháp nào khác, vừa mới nhận được một chấp thuận quan trọng từ một hội đồng chuyên gia của FDA. Được gọi là “liệu pháp tế bào CAR-T”, phương pháp này không phải là một loại thuốc, mà đúng hơn là sử dụng chính tế bào của cơ thể để chiến đấu chống lại ung thư. Công ty dược phẩm Novartis có vẻ như là công ty đầu tiên đưa phương thuốc mới mang tính cách mạng tới thị trường, sau một cuộc đua sát nút giữa Novartis, Kite Pharma, và Juno Therapeutics. Với chấp thuận cuối cùng có khả năng xảy ra vào ngày 3 tháng Mười, chúng ta sẽ sớm được nghe nhiều hơn về phương pháp điều trị này trên quảng cáo và mạng xã hội. Quan trọng hơn cả, nó mang lại hy vọng chính đang cho rất nhiều bệnh nhân ung thư không còn nhiều lựa chọn.

Nhưng chính xác thì CAR-T là gì? Điều gì khiến nó khác biệt so với các liệu pháp còn lại? Đó là những gì có trong bài viết này. Bên dưới, chúng ta sẽ xem lại những kiến thức khoa học kiến cho công nghệ này khả thi, nói về những ứng dụng của nó, và thảo luận nhiều hạn chế, rủi ro, và trở ngại của phương pháp điều trị này.

Trị liệu miễn dịch

Cơ thể con người có một mạng lưới rộng khắp của tế bào, phân tử, và các thụ thể có vai trò chính là chống lại bệnh tật. Hệ thống miễn dịch từ lâu đã được biết đến có tác dụng ngăn chặn các vi khuẩn xâm nhập, và y học đã khai thác sức mạnh này trong nhiều thế kỷ. Vaccine hoạt động bằng cách đào tạo cho hệ miễn dịch cách chống lại vi khuẩn mà thông thường chúng không làm được. Gần đây, hệ miễn dịch đã được phát hiện đóng vai trò thiết yếu trong rất nhiều bệnh. Từ Alzheimer đến tiểu đường, từ viêm khớp đến dị ứng, hệ miễn dịch đã được phát hiện ra có tương tác với cơ thể theo nhiều cách khác nhau. Người ta cũng phát hiện ra rằng hệ miễn dịch cũng đóng vai trò lớn trong ung thư. Hệ miễn dịch có thể phát hiện ra sự phát triển của ung thư và diệt trừ chúng, nó cũng có thể bị đánh lừa, bị tấn công, hay bị thao túng bởi ung thư để phục vụ mục đích của chúng.

Nhánh thuốc liên quan đến sử dụng hệ miễn dịch chống lại ung thư được gọi là “trị liệu miễn dịch”. Lĩnh vực này đã phát triển nhanh chóng trong vài thập niên gần đây, và nó đã dẫn đến một số liệu phát quan trọng, như là thuốc ức chế điểm kiểm soát. Tế bào CAR-T là liệu pháp trị liệu miễn dịch mới nhất. Nhưng nó khác với các thuốc điều trị ung thư truyền thống khác ở vài điểm.

Phần lớn trị liệu ung thư hoặc là sử dụng một thuốc (phân tử nhỏ, kháng thể) hay tia phóng xạ để nhắm vào các tế bào ung thư Chúng cố gắng nhắm vào một tinh chất của tế bào ung thư mà tế bào thường không có: tăng trưởng nhanh, dấu ấn hoá học,... Nhưng liệu pháp CAR-T không hoàn toàn là một loại thuốc. Thay vào đó, nó liên quan tới việc lấy tế bào miễn dịch của bạn, biến đổi di truyền chúng, và đưa lại cơ thể bạn. Các thay đổi của những tế bào này cho phép chúng tìm và diệt tế bào ung thư chính xác hơn và hiệu quả hơn các liệu pháp khác (ít nhất là trên lý thuyết).

Tế bào T

Tế bào T (có nguồn gốc từ tuyến ức, nơi mà chúng trưởng thành) là một trong những tế bào quan trọng nhất trong hệ miễn dịch. Tế bào T sử dụng các thụ thể, có trên màng tế bào, để giao tiếp với các tế bào khác và điều phối một phản ứng miễn dịch. Các tế bào khác có khả năng lấy các mảnh phân tử (kháng nguyên) và trình diện đến thụ thể trên màng tế bào của chúng. Tế bào T có khả năng theo dõi và kiểm tra các thụ thể của các tế bào này để xem kháng nguyên có đến từ một vi khuẩn, virus, hay tế bào không khoẻ mạnh. Với cách này, tế bào T có thể tuần tra liên tục phát hiện sự truyền nhiễm hay các tế bào bị xâm nhiễm. Mỗi tế bào T chỉ có một loại thụ thể tế bào T (TCR), nhưng các TCR lại khác nhau trên mỗi tế bào T. Với tất cả những thụ thế đa dạng này, rất nhiều kháng nguyên có thể được nhận ra. Một khi thụ thể tế bào T đã xác định một kháng nguyên không bình thường được trình diện bởi một tế bào khác, chúng có thể giết tế bào bị xâm nhiễm hay đưa ra tin hiệu yêu cầu trợ giúp. Điều đó có nghĩa là chúng có thể là một công cụ quan trọng cho cuộc chiến chống ung thư; chúng có thể nhận ra rằng có gì đó không ổn, và chúng có thể giúp cho việc diệt trừ bệnh tật.

Tế bào ung thư thường biểu hiện các phân tử lên bề mặt khác với tế bào bình thường. Nếu một thụ thể tế bào T có thể được thiết kế để nhận ra những phân tử bất thường này, thì có khả năng chúng có thể giết những tế bào ung thư mà không gây hại đến tế bào bình thường. Thụ thể trên tế bào T không chỉ có phải nhận ra đặc hiệu các phân tử bất thường, nó cũng phải bắt đầu một tín hiệu mà sẽ giết tế bào ung thư. Các nhà khoa học, sau khi đã thực hiện rất nhiều thí nghiệm, cuối cùng đã đưa ý tưởng này vào lâm sàng.

Tế bào CAR-T là viết tắt cho “tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm”. Từ “dạng khảm” có nghĩa là chúng là một phân tử có sự kết hợp từ phần có cấu tạo nhân tạo với phần phát sinh tự nhiên trên thụ thể. Nó cho phép các nhà khoa học nhận ra một phân tử đặc hiệu theo thiết kế nhân tạo, trong khi vẫn giữa được khả năng tạo tín hiệu tự nhiên.

Hình [1] đã thay đổi bởi tác giả.Trong hình trên, bạn có thể thấy được sự khác biệt giữa CAR (trái) và thụ thể tế bào T bình thường (phải). Một tế bào thường phải trình diện kháng nguyên tới tế bào T sử dụng một protein đặc biệt được gọi là MHC. Nhưng với thiết kế đặc biệt của CAR, tế bào T có thể nhận ra được kháng nguyên nằm trực tiếp trên bề mặt tế bào đích. “Miền bám phối tử” trên CAR là một phần đặc thiết kế đặc biệt để nhận ra phân tử trên bề mặt tế bào ung thư. CAR cũng bao gồm luôn một khoảng đệm (đường kẻ đen giữa phần màu xanh và tế bào), một vùng xuyên màng (đường lượn sóng xuyên qua màng tế bào), và một miền tạo tiến hiệu bên trong tế bào. Bạn sẽ nhận thấy TCR thông thường có nhiều thành phần hơn trên màng tế bào. Chúng là những miền đồng kích thích cần thiết cho kích hoạt thụ thể. Một CAR không cần nhiều đầu vào từ môi trường đến vật để thực hiện công việc của nó. Hai thụ thể có các phần khác giống nhau: phần được đánh dấu zeta (ζ). Đây là miền sẽ bắt đầu một lớp tín hiệu trong tế bào, cuối cùng dẫn đến đáp ứng miễn dịch.

Một khi tế bào CAR-T đã được kích hoạt bởi tế bào ung thư tiếp xúc với nó, nó có thể kích hoạt một loạt các cơ chế gây gây chết để giết tế bào ác tính, trong khi không gây tổn hại đến tế bào khoẻ mạnh.

Cách tạo ra Tế bào CAR-T

Sản xuất tế bào CAR-T là một quy trình khó khăn và chuyên sâu. Đầu tiên, tế bào T được lấy ra từ máu của bệnh nhân. Điều quan trọng là tế bào phải thuộc bệnh nhân; sử dụng tế bào của người khác sẽ dẫn đến sự thải loại khi ghép tế bào T. Tế bào T được loại ra từ máu, và phần còn lại của máu được đưa trở lại hệ tuần hoàn.

Phần CAR nhận biết kháng nguyên ung thư được phát triển giống như một kháng thể đơn dòng. Kháng thể đơn dòng này là một protein được tạo ra trong chuột có khả năng đặc biệt nhận ra và bám đặc hiệu vào một mục tiêu quan tâm.

Tiếp đó, kháng thể đơn dòng bằng cách nào đó phải được chèn vào tế bào T, để cho nó có thể biểu hiện lên như là một thụ thể bề mặt. Để làm điều đó, các nhà khoa học sử dụng virus. Rất nhiều virus có khả năng đưa DNA của chúng vào trong tế bào, nơi mà cuối cùng chúng dung hợp với DNA vật chủ. Các nhà khoa học đã mượn chức năng này để chèn DNA của thụ thể. Họ thay thế một vào DNA của virus với DNA mã hoá kháng thể đơn dòng, tích hợp hiệu quả vào hệ gen tế bào T. Công nghệ này được gọi là vector virus.

Việc tiếp xúc với vector virus không đủ để kích hoạt tế bào T. Trong cơ thể người, các tế bào và phân tử khác cũng hay giúp kích hoạt các chức năng của tế bào T. Ngoài cơ thể, quá trình này được bắt chước bởi nhiều kháng thể đơn dòng hơn được gắn trên các hạt hay bằng Tế bào Trình diện Kháng nguyên nhân tạo (aAPC). Nó cũng có thể điều khiển sự biệt hoá của tế bào T thành các kiểu phụ khác nhau.

Tiếp đó, tế bào CAR-T sẽ được nuôi cấy cho tới khi chúng đủ số lượng để chiến đấu lại ung thư. Sau đó chúng được cô đặc lại để có thể truyền lại vào cơ thể bệnh nhân bằng đường tiêm tĩnh mạch. Nhưng trước khi có thể tiêm truyền, bệnh nhân cần phải loại bỏ nhiều tế bào miễn dịch của họ. Điều này giúp cho việc tiêm truyền các tế bào mới vào bệnh nhân thành công.

Hoan hô! Sản xuất là một quá trình dài. Giống như một dây truyền lắp ráp xe hơi, CAR-T cần rất nhiều bước để có thể đến với bệnh nhân. Hình từ tạp chí Molecular Therapy Methods and Clinical Development [2].

Toàn bộ quá trình có thể mất khoảng 18 - 25 ngày. Với rất nhiều bệnh nhân, mỗi ngày chờ đợi đều rất quan trọng. Giảm bớt thời gian sản xuất có thể là vấn đề sống còn để giúp nhiều bệnh nhân hơn nữa.

Để mắt đến các mục tiêu

Một trong những thách thức lớn nhất cho các nhà khoa học và bác sĩ là tìm ra được mục tiêu thích hợp cho điều trị. Một vài dạng ung thư đã được xác định dấu ấn đặc hiệu đủ để thực hiện. Đó là, rất khó để chọn ra các khối u mà có một phân tử đặc hiệu phân biệt chúng với các tế bào khoẻ mạnh. Thông thường, tế bào ung thư có thể biểu hiện quá mức một phân tử nhất định, nhưng tế bào khoẻ mạnh vẫn có chúng ở lượng nhỏ. Nó có thể dẫn đến một cuộc tấn công thảm khốc vào tế bào bình thường trong cơ thể.

Mục tiêu đầu tiên đã thành công vượt qua thử nghiệm lâm sàng là CD019. Đây là protein biểu hiện trên bề mặt tế bào B, một loại tế bào miễn dịch khác. Nó cho phép nhắm đến mục tiêu một số u lymphoma (ND: ung thư hệ bạch huyết) và leukemia (ND: ung thư bạch cầu) nhất định xuất hiện trong tế bào B. Liệu pháp CAR-T vừa mới được sự đồng ý của hội đồng FDA là CTL019 của Novartis, được sử dụng để điều trị cho trẻ em và thiếu niên mắc bệnh ung thư bạch cầu nặng. Đây là phương pháp đầu tiên trong một nhóm các trị liệu CAR-T mà sẽ giúp bệnh nhân bị ung thư máu xâm lấn. Cho đến nay nó đã vượt mặt các phương pháp điều trị khác với tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn lên đến 83%. Mặc dù trọng tâm ban đầu chỉ gói gọn là một bằng chứng cho khái niệm, các nhà khoa học hy vọng mở rộng CAR-T sang nhiều loại ung thư máu bằng cách sử dụng mô hình CD019.

Quan ngại về độ an toàn

Với bất kỳ phương thuốc mới nào, luôn có một loạt những vấn đề an toàn cần phải được điều hướng. Nhưng với liệu pháp CAR-T, có một vài quan ngại về độ an toàn đặc biệt cần phải được đánh giá cẩn thận.

Hội chứng Giải phóng Cytokine - còn được biết đến là CRS, là một phản ứng viêm toàn thân. Hội chứng này có thể thường xuyên bị khởi phát khi truyền tế bào CAR-T trở lại bệnh nhân. Cytokine là những phân tử được sử dụng cho giao tiếp trong hệ miễn dịch. Sự giải phóng bất chợt với số lượng lớn của chúng đã đưa nhiều bệnh nhân CAR-T vào Đơn vị Điều trị Tích cực. CRS có thể được điều trị tại đó hiệu quả với các thuốc chống viêm.
Độc tính thần kinh - Juno Therapeutics đã phải tạm dừng một thử nghiệm CAR-T vào mùa hè năm nay sau khi 5 bệnh nhân chết vì sự sưng não nghiêm trọng còn được gọi là phù não. Tế bào CAR-T có thể ảnh hưởng đến não một cách rất khó để dự đoán, khiến nó có thể bị hạn chế về ứng dụng trong một vài lĩnh vực.
Ung thư bổ sung - Bởi vì các tế bào CAR-T được thay đổi di truyền, nên sẽ có nguy cơ những đột biến có thể xuất hiện trong chúng gây ra ung thư. Trong khi rủi ro như này khá thấp, và vẫn chưa thấy xuất hiện, nhưng vẫn có khả năng ung thư mới này có thể phát sinh nhiều năm sau khi điều trị với tế bào CAR-T.
Sự sao chép virus - Mặc dù rủi ro này cũng thấp, nhưng nó vẫn có khả năng vector virus sử dụng để thay đổi di truyền tế bào CAR-T trở thành virus có khả năng sao chép trong tế bào. Qua đột biến, DNA virus có thể học được cách sao chép nhiều virus hơn, và lan truyền tới các tế bào khác. Điều này vẫn chưa được quan sát thấy và dường như là không thể bởi vì virus vector đã được sử dụng cho rất nhiều kỹ thuật trong phòng thí nghiệm.

Những phản ứng phụ có khả năng gây chết người này khiến các nhà nghiên cứu cảnh giác Norvatis đã công bố một liệu trình 15 năm sẽ được sử dụng để theo dõi bệnh nhân sau khi tiêm truyền. Hy vọng rằng bất kỳ tác dụng phụ không lường trước được sẽ được phát hiện bởi điều chỉnh thích hợp. Cho đến này, FDA dường như nghĩ rằng lợi ích của phương pháp điều trị này lơn hơn với rủi ro.

Các thách thức khác

Sản xuất - Cho đến nay, tế bào CAR-T mới chỉ được sản xuất ở các thử nghiệm lâm sàng tương đối nhỏ. Liệu quy trình này sẽ được mở rộng lên để giúp cho hàng nghìn bệnh nhân? Xây dựng một trung tâm sản xuất và phân phối đáng tin cậy sẽ là chìa khoá của vấn đề. Các công ty hiện đang tranh giành để đảm bảo họ có thể sản xuất hiệu quả nhiều tế bào CAR-T hơn. Thời gian cũng rất quan trọng. Liệu các nhà khoa học có thể mang tế bào T trở lại cho bệnh nhân nhanh nhất có thể?
Các đích mới và u rắn - Rào cản lớn tiếp theo cho các nhà nghiên cứu là thiết kế CAR-T hoạt động trên các loại tế bào ung thư khác nhau. CD22 và BCMA là những mục tiêu tiềm năng cho các ung thư máu khác. Nhắm đích các khối u rắn đến nay cho thấy rằng còn khó hơn rất nhiều. Rất nhiều khối u rắn có những dấu ấn cũng được biểu hiện ở mức thấp ở tế bào khoẻ mạnh. Một loạt các cơ chế khác nhau đang cố gắng được thực hiện để vượt qua chướng ngại này. Có thể vẫn còn hy vọng cho tế bào CAR-T trong điều trị các dạng ung thư như khối u ác tính hay ung thư đại trực tràng. Khối u rắn cũng phát triển trong một môi trường kìm nén hệ miễn dịch. Đây cũng là một trở ngại khác của trị liệu tế bào CAR-T, khi mà khối u có thể cố gắng làm chệch hướng hay giết chúng. Sự kết hợp với các loại thuốc khác có thể giúp được trong nỗ lực này.
Kết hợp với thuốc - Tế bào CAR-T có thể hoạt động hiệu quả với sự kết hợp với một loạt các thuốc truyền thống. Thử nghiệm hết tất cả các tổ hợp này sẽ yêu cầu rất nhiều thử nghiệm lâm sàng, hy vọng rằng sẽ mở rộng việc điều trị cho các nhóm bệnh nhân mới.
Thiết kế đặc hiệu tế bào T - Có rất nhiều nhỏm nhỏ khác nhau của tế bào T. Tinh chỉnh những tế bào thích hợp để truyền lại bệnh nhân sẽ giúp tế bào CAR-T thêm hiệu quả và đa sắc thái. Cũng đã có những nghiên cứu hướng tới sử dụng tế bào gốc thay vì tế bào T người trưởng thành, hy vọng có thể giúp cho việc dung nạp vật chủ.
Vượt xa hơn ung thư - Một vài nhà nghiên cứu nghĩ rằng tế bào T được thiết kế có thể điều trị nhiều bệnh khác nhau ngoài ung thư. Tế bào T được thiết kế có khả năng chống nhiễm trùng, đánh bại các bệnh viêm nhiễm, và hỗ trợ trong ghép miễn dịch.

Đây là một khoảng thời gian thú vị cho trị liệu miễn dịch, và cho cả nghiên cứu ung thư nói chung. Đây là một loại thuốc thực sự độc đáo, một phương thuốc chỉ có thể thực hiện được nhờ những tiến bộ trong ngành sinh học. Nó đại diện cho khả năng của chúng ta trong việc sử dụng hệ thống phòng thủ tự nhiên của cơ thể bằng cách tăng cường nó với những công nghệ mới. Mặc dù tế bào CAR-T không phải là một phép màu chữa bách bệnh , tế bào T được chỉnh sửa có thể đóng một vai trò quan trọng trong trị liệu bệnh tật trong những thập kỷ tới.

“Nguồn sức mạnh tự nhiên trong ta chính là chân dược chữa bệnh.” - Hippocrates

Để xem thêm các bài viết về bệnh tật và sinh học, hãy đăng ký trang Cell Your Soul.

Hãy để lại bình luận bên dưới hay nhắn tin phản hồi của bạn!

Tài liệu tham khảo:

“CAR T Therapies Drive Into New Terrain.” Katie Kingwell. Nature Reviews Drug Discovery 16, 301–304 (2017) doi:10.1038/nrd.2017.84
“Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy.” Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott, Christopher Keir. Molecular Therapy Methods and Clinical Development. Volume 4, 17 March 2017, Pages 92–101. doi:10.1016/j.omtm.2016.12.006
“Therapeutic T Cell Engineering.” Michel Sadelain, Isabel Rivière, Stanley Riddell. Nature 545, 423–431 (25 May 2017) doi:10.1038/nature22395
STAT News, Adam Feuerstein
Endpoints News, John Carroll
Fierce Biotech, Nick Paul Taylor
Xconomy, Alex Lash

Dịch từ bài viết trên Medium: Welcome to the Party, CAR T

Bài viết cũng được đăng trên nhóm Facebook: QRVN