Có nhiều ngữ nghĩa của từ “tuyệt vọng”: hiểu rằng bạn có vùng vẫy thế nào cũng không thoát khỏi vòng xoáy của những khốn cùng lặp đi lặp lại thường nhật, không lối thoát, rệu rã từng ngày; hiểu rằng hy vọng thắp lên chỉ là bước nhạc đệm để đưa bạn “thoát ly” đến một vùng đất tối tăm hơn. 
Của chuột và người là một bức tranh như thế - nơi mà bạn sẽ gặp những con người lao động sống trong một cuộc đời đầy rẫy bất công, đơn độc với mong muốn chỉ cần một “miếng đất nhỏ” để trở về - nơi mà họ có thể tự do sống hàng ngày không cần lo cơm áo, không nay đây mai đó - nơi mà họ có thể tự do đi xem gánh xiếc hay trận dã cầu và nói “kệ xác công việc”…; nơi mà miếng đất ấy chỉ “hiện thực hoá” ở” trong đầu tụi nó”. Quá đỗi ám ảnh, đau thương. 
Câu chuyện kể trên mạch chuyện của George - kẻ láu cá, nhỏ con và Lennie - kẻ to xác, khoẻ mạnh, hiền lành, ngây dại…Chuyện giữa George và Lennie có thể đã thành nếu Lennie kiềm chế được đôi bàn tay khoẻ mạnh luôn vô ý phá huỷ tất cả mọi thứ đẹp đẽ. Chuyện có thể đã thành nếu Lennie nhận thức được bản thân…Kẻ khờ dại ấy có biết được gì khác đâu, ngoài việc sẵn sàng làm theo mọi lời nói của George và mong mỏi tới một cuộc sống cùng đàn thỏ trên miếng đất nhỏ. Nhưng tất nhiên sẽ luôn có những lúc “không” George, để rồi biến cố xảy ra. Ranh giới giữa được và mất ấy thật mong manh dù chỉ trong một tháng cuối cùng.
Mỗi trang sách dường như là một tích tắc của quả bom nổ chậm không được tháo gỡ, khiến bạn thấp thỏm, bất an cho những phận đời được định sẵn cái kết. Để bạn suy nghĩ về cụm từ “tuyệt vọng”. 
Có một đoạn trích rất hay từ trong sách, không phải đoạn cảm động nhất, nhưng nó ám ảnh nhất với mình: 
“Tao đã thấy cả trăm thằng ở ngoài đường và trong các trại, với tay nải trên lưng và cũng cái ý khốn khổ đó trong đầu tụi nó. Cả trăm đứa. Tụi nó tới làm, rồi bỏ việc, rồi lại đi. Thằng khốn nào cũng có miếng đất nhỏ trong đầu nó. Và chưa hề có thằng khốn nào tậu được đất. Cũng như chuyện lên thiên đàng. Đứa nào cũng muốn có miếng đất nhỏ. Tao đọc nhiều sách ngoài này. Chưa ai lên thiên đàng, chưa đứa nào tậu được đất. Chỉ là trong đầu tụi nó. Tụi nó lúc nào cũng nói đến miếng đất, nhưng chỉ trong đầu tụi nó thôi.”